Porfirias

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

INTRODUÇÃO

Porfirias são um conjunto de doenças causadas por alteração na atividade de enzimas envolvidas na síntese do heme, uma molécula primordial ao funcionamento do nosso organismo. Como a produção do heme depende de diversos passos em sequência, cada enzima prejudicada leva a um perfil diferente de moléculas que se acumulam e em qual órgão, e se isso leva ou não à redução significativa no produto final.

Em casos mais graves de porfiria aguda intermitente há acúmulo de porfobilinogênio (PBG) e porfirinas na urina, que pode mudar para uma cor marrom, avermelhada ou púrpura. O nome porfiria vem do grego πορφύρα ou porphyrus, que significa púrpura.

Assim, existem oito porfirias diferentes, que podemos dividir em três grupos de acordo com as suas manifestações clínicas. Por coincidência, as três porfirias mais comuns são completamente distintas em termos de sintomas e cada uma representa um desses três grupos: a porfiria cutânea tarda leva a lesões crônicas de pele com formação de bolhas; a porfiria intermitente aguda leva a manifestações neuroviscerais (dor abdominal, neuropatia periférica, distúrbio neuropsiquiátrico) e a portoporfiria eritropoiética causa lesões agudas de pele em áreas expostas a luz.

HEME

O heme é uma molécula chamada de “prostética”, um “apêndice” de proteínas que, por suas propriedades químicas, dão função a essas proteínas. Por exemplo, o heme faz parte da hemoglobina, proteína que carrega oxigênio aos órgãos, e é exatamente no heme que o oxigênio se liga para ser transportado. Além da hemoglobina, o heme faz parte da mioglobina, citocromos (responsáveis por grande número de funções no fígado), catalases e peroxidases.

Existem vários tipos de heme diferentes, sendo que o heme B é o mais comum. Todos são formados basicamente por um anel, chamado de pirrólico ou porfírico, com uma molécula de ferro no meio. Além do anel central, podem existir outros componentes agregados como óxido nítrico, cianeto e ácido sulfídrico, que podem ser tóxicos.

A formação do heme começa juntando a succinil-CoA e o aminoácido glicina no ácido delta aminolevulínico (ALA). A partir daí, todos os intermediários até o heme são chamados de porfirinas, que vão se sucedendo em uma cascata sob ação de enzimas.

A medula óssea é responsável por 80% da produção de heme no organismo. Isso faz sentido, já que o heme é incorporado na hemoglobina e essa nas hemácias, que são produzidas na medula óssea e fazem o transporte de oxigênio e CO2.

O heme é produzido em todos os tecidos, mas principalmente na medula óssea e em menor grau no fígado. Em cada um desses lugares a síntese de heme segue regras diferentes. Por exemplo, se uma pessoa é exposta a toxinas que precisam ser destruídas por enzimas do citocromo P450, nada acontece na medula óssea, mas no fígado é dado o sinal de que a produção de heme deve ser acelerada. Se a pessoa tem porfiria aguda intermitente, isso desencadeia uma crise.

Triagem de entrada no fígado. Chegaram toxinas ? remédios ? álcool ? Vamos acelerar a produção de heme !

O contrário também acontece. O excesso de ferro estimula a cascata, mas só na medula óssea. Assim, a porfiria cutânea tarda pode ser desencadeada na presença do excesso de ferro, o que acontece na hemocromatose. Como esperado, tratamentos para reduzir o ferro no organismo são eficazes no tratamento dessa porfiria.

Cascata da formação do heme. Ao centro, os intermediários (porfirinas), desde a formação do ácido delta aminolevulínico (ALA) até o heme. À esquerda, as enzimas responsáveis pela transformação de uma porfirina para a seguinte. à direita, a doença causada por defeitos em cada uma dessas enzimas.

Como se não bastasse a questão dos órgãos diferentes, também faz diferença onde, dentro da célula, a enzima é produzida e os intermediários (porfirinas) vão se acumular. Por exemplo, algumas enzimas são produzidas dentro e outras fora das mitocôndrias. Os genes para essas enzimas, no entanto, estão todas no DNA celular, portanto a herança é do tipo mendeliana (das ervilhas e moscas de banana que aprendemos na escola).

Localização das enzimas dentro das células e quais porfirias estão relacionadas. A mitocôndria é essa estrutura com formato de feijão.

ENZIMAS E HERANÇA

Como as porfirias são causadas por problemas relacionados a enzimas, precisamos entender o mínimo sobre elas. Enzimas são moléculas que transformam outras dentro do nosso organismo. Em uma cadeia de síntese como a do heme, você precisa ter uma quantidade adequada de enzimas que funcionam bem em todo os passos. Qualquer erro interrompe o fluxo de produção e isso pode levar a complicações para a nossa saúde.

Enzimas são moléculas extremamente especializadas e que funcionam para permitir reações específicas. Por exemplo, para produzir o ácido delta aminolevulínico (ALA), uma enzima precisa da glicina e da succinil CoA. Só a enzima ácido delta aminolevulínico sintase (viu ? o nome já diz a função !) faz esse trabalho e sem ela não teríamos hemes.

De modo geral, consideramos que uma enzima é perfeita para cumprir a sua função. Mutações acontecem (foi assim que evoluímos até o que somos hoje), mas a grande maioria das mutações atrapalha mais do que ajuda. As mutações podem fazer com que as enzimas sejam defeituosas, trabalhando menos, ou que sejam produzidas em quantidade inferior à normal. Mais raramente, a enzima mutante pode funcionar melhor que a normal (como é o caso da porfiria ligada ao X), o que acelera parte da cascata e causa problema do mesmo modo.

Siglas das enzimas

No caso da porfiria cutânea tarda, o problema não está na enzima em si, mas na formação de uma outra molécula, chamada uroporfometano, que inibe a função da enzima uroporfirinogênio decarboxilase (UROD) para menos de 20% do normal. Mesmo assim, isso não costuma ser suficiente para levar à doença, geralmente é necessário um outro fator precipitante, como o excesso de ferro (hemocromatose).

Outras porfirias são causadas por mutação nos mecanismos que aceleram e desaceleram uma enzima, como a porfiria eritropoiética congênita (PEC).

Fatores “externos” podem afetar a síntese do heme e desencadear sintomas semelhantes a porfirias. Tanto a intoxicação por chumbo (mais vista por soldadores e quem trabalha com baterias) quanto a tirosinemia tipo 1 (uma doença genética) inibem a enzima ALAD e causam sintomas iguais à porfiria aguda intermitente.

A grande maioria das porfirias são causadas por mutações. No caso da porfiria aguda intermitente, por exemplo, o defeito na enzima porfobilinogênio deaminase, pode ser causado por mais de 300 mutações diferentes já identificadas !

Como as enzimas vem codificadas no nosso DNA, herdamos um “gene produtor da enzima X” de cada um dos nossos pais. Via de regra, se uma mutação causa uma enzima que funciona “um pouco a menos”, precisamos de uma mutação do pai e outra da mãe para desenvolver a doença (e chamamos isso de herança autossômica recessiva). Se a mutação gera uma molécula tão anormal que interrompe todo o processo, um gene mutante sozinho pode ser suficiente (o que chamamos de herança autossômica dominante)

Porfirias e o tipo de herança. Na herança ligada ao X da protoporfiria ligada o X (XLP), mães podem passar os genes defeituosos para seus filhos e filhas, enquanto os pais só passam para as filhas (os filhos herdam o cromossomo Y do pai, onde não há a mutação).
Felizmente, as porfirias que tem herança dominante (como a porfiria intermitente aguda , coproporfiria hereditária, porfiria variegata e a porfiria cutânea tarda familiar) não se apresentam exatamente assim, pois não basta apenas a mutação, são necessários outros fatores genéticos, ambientais ou metabólicos para a doença se manifestar.

INTERMEDIÁRIOS E SINTOMAS

Dependendo de onde a cascata de síntese do heme está reduzida ou acelerada, há acúmulo de produtos intermediários diferentes, que vão levar a sintomas distintos

Vamos imaginar que a síntese do heme seja como essa fábrica de bolos. Se tivermos bolos suficientes, a produção diminui. Se precisar de mais, acelera. Se um desses robôs não funcionar direito, a produção diminui no meio e vamos ter massa e recheio para todo o lado !

De modo bem simplificado, problemas no metabolismo do heme que ocorrem logo no início da cadeia levam a acúmulo de ALA e PBG, que desencadeiam sintomas neuroviscerais, incluindo a intoxicação por chumbo. Os metabólitos posteriores (porfirinas) estão mais relacionados a sintomas cutâneos. Na porfiria aguda intermitente há acúmulo de ALA e PBG, mas a formação de porfirinas por mecanismos secundários também pode desencadear sintomas cutâneos.

Porfirinas altamente carboxiladas, como a uroporfirina, são solúveis em água e portanto são eliminados principalmente na urina. A protoporfirina não é solúvel na água e é eliminadas na bile e nas fezes. A coproporfirina é eliminada tanto nas fezes quanto na urina. O acúmulo de porfirinas em meios não aquosos (porfirinas não solúveis em água) causam lesões agudas na pele sem formação de bolhas, enquanto que porfirinas solúveis em água tendem a causar lesões crônica e não bolhosas.

CLASSIFICAÇÃO E APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Classicamente, diferenciamos as porfirias entre “hepáticas” e “eritropoiéticas”, dependendo de onde os intermediários começam a se acumular. Isso é importante para explicar a fisiopatogenia (como a doença acontece), mas não tem muita relação com os sintomas e não vamos perder tempo com isso.

O modo mais útil de classificar as porfirias é separá-las em relação aos sintomas (que também dependem da fase prejudicada na formação do heme e se os intermediários acumulados são ou não solúveis em água). Assim, temos três tipos diferentes de porfirias: as agudas neuroviscerais, as cutâneas bolhosas crônicas e as cutâneas agudas não bolhosas com fotossensibilidade. Curiosamente, as três porfirias mais comuns se encaixam exatamente em cada uma dessas categorias.

As porfirias neuroviscerais danificam o sistema nervoso, sendo que o seu principal sintoma é dor abdominal, que pode ser muito intensa, sem nenhuma alteração no exame físico, exames laboratoriais e de imagem realizados na urgência. Os sistemas nervoso sensitivo, motor e autonômico também podem ser afetados, causando náuseas, vômitos, constipação, palpitações, hipertensão, fraqueza muscular, perda de sensibilidade, dor nas costas, membros e peito e alterações psiquiátricas. Essas podem incluir confusão mental, ansiedade, alucinações e agressividade, o que faz com que muitas vezes os pacientes não sejam levados a sério em serviços de emergência.

Portadores de porfirias neuroviscerais, particularmente porfiria aguda intermitente (PAI), podem apresentar sintomas graves e de difícil diagnóstico (fonte)

As porfirias cutâneas bolhosas, das quais a porfiria cutânea tarda (PCT) é a mais comum (e a porfiria mais comum de todas entre adultos) causam lesões bolhosas em áreas expostas ao Sol, que depois desaparecem deixando cicatrizes e alterações na coloração da pele. As lesões vão se juntando com o passar dos anos e, se não tratadas, podem causar deformidades importantes.

As porfirias cutâneas agudas não bolhosas, das quais a protoporfiria eritropoiética (EPP) é a mais comum, se manifestam como uma sensibilidade muito grande da pele à luz, desde a infância. Poucos minutos podem ser suficientes para criar queimaduras de segundo grau, intratáveis. Além da dor, lesões repetidas levam a cicatrizes difusas, liquenificação e alterações na pigmentação.

PORFIRIAS NEUROVISCERAIS – DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

Uma vez que se suspeitou de porfiria, o diagnóstico não é difícil. Há diversas opções de exames laboratoriais e, se forem positivos ou se a suspeita for suficiente, há testes genéticos para confirmar e definir exatamente qual o tipo de porfiria. O difícil, e o que leva a muitos pacientes esperarem anos pelo diagnóstico, é incluir as porfirias entra as possíveis causas dos sintomas.

No caso de sintomas neuroviscerais, as porfirias não são comuns o suficiente para fazer parte das hipóteses em toda pessoa com dor abdominal. Mas se essa pessoa tiver dor abdominal muito intensa, todos os exames normais (exceto talvez sódio baixo), acompanhada de alteração na sensibilidade, sintomas psiquiátricos e piorar com calmantes e analgésicos, o médico tem sim que considerar a possibilidade de porfiria. Quando há insuficiência renal, mesmo o paciente com doença neurovisceral pode manifestar lesões cutâneas em áreas expostas ao Sol.

Sinais de alerta para porfirias neuroviscerais

Durante o quadro agudo, uma vez que a suspeita foi feita, o próximo passo é simples: dosar porfobilinogênio (PBG) e ácido delta aminolevulínico (ALA) na urina (não precisa de urina de 24 horas, isso só vai atrasar o diagnóstico).

Algoritmo lógico para diagnóstico das porfirias (UptoDate)

Assim que o diagnóstico da crise aguda é fechado, algumas medidas precisam ser tomadas. A primeira é suspender todos os medicamentos que desencadeiam e pioram as crises de porfiria. Dipirona, buscopam, plasil e dramim são medicamentos usados rotineiramente em todos os pronto socorros e são absolutamente proibidos. Há diversas fontes para pesquisar que medicamentos podem ou não ser usados, recomendo o da American Porphyria Foundation em inglês e o da Associação Brasileira de Porfiria em português.

A segunda medida é a hidratação, preferencialmente com glicose hipertônica. A suplementação de glicose ajuda a reduzir a crise e por muito tempo foi o único tratamento eficaz e continua sendo a única opção em muitas situações.

A terceira medida, quando possível, é utilizar a hematina. Trata-se na verdade do heme aplicado diretamente na veia, que chega direto no fígado e bloqueia toda a produção de heme, interrompendo a crise. Infelizmente a medicação é de alto custo e não é padronizada pelo SUS, então dificilmente estará disponível no pronto socorro nas crises agudas. Mas pode ser providenciada com antecedência por quem já sabe ser portador e tem crises frequentes.

Como a panhematina funciona. Quando há algum fator de gatilho, como álcool ou medicamentos, o fígado precisa produzir mais heme para criar enzimas do citocromo P450) para metabolizar o álcool ou o medicamento. No portador da porfiria aguda intermitente (AIP), há um defeito na produção do heme e alguns intermediários tóxicos (especialmente PBG) vão se acumulando. Se o paciente recebe o heme injetável, o fígado não precisa produzir mais heme e bloqueia a produção, dando tempo para eliminar as toxinas e os sintomas.

Em um paciente com crise aguda que foi feito diagnóstico de porfiria neurovisceral (geralmente porfiria intermitente aguda), o tratamento com heme deve ser introduzido assim que possível (assim que o PBG vier positivo!). No caso de pessoas que já tem o diagnóstico, deve-se primeiro descartar infecções ou condições cirúrgicas que possam ser responsáveis pelos sintomas.

Fora das crises, o controle da porfiria neurovisceral é feito evitando os fatores desencadeantes. Portadores devem estar cientes dos medicamentos que podem e não tomar e manter abstinência alcoólica. Medicamentos “naturais” podem desencadear crises do mesmo modo que os de farmácia e não devem ser usados sem necessidade. Como mulheres em fase fértil podem ter crises desencadeadas pelo ciclo menstrual e anticoncepcionais também podem desencadear crises, pode-se utilizar hematina logo antes da menstruação para impedir a crise ou utilizar um hormônio análogo do GNRH para bloquear completamente o ciclo menstrual. O givosiran, um inibidor RNA que bloqueia a produção de heme logo no início da cadeia promete ser uma boa opção como prevenção. O transplante hepático é uma opção extrema, mas eficaz, em pacientes com crises frequentes e não respondem às medicações.

No caso de pacientes assintomáticos (como familiares de portadores), o diagnóstico é mais difícil e recomenda-se encaminhar para um especialista no assunto.

PORFIRIAS CUTÂNEAS BOLHOSAS CRÔNICAS – DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

A porfiria cutânea tarda é a mais comum das porfirias, mas ao contrário das porfirias neuroviscerais, onde você não precisa diferenciar qual é antes de tratar as crises, no casos das cutâneas bolhosas o tratamento depende de diferenciar uma da outra primeiro.

A porfiria cutânea tarda (PCT) geralmente ocorre quando uma pessoa com a mutação (que predispõe à doença) apresenta outra condição que desencadeia a porfiria. A principal dessas condições é a hemocromatose (excesso de ferro), mas mesmo portadores com níveis normais de ferro se beneficiam com a flebotomia para manter o ferro em níveis abaixo dos normais. Outros fatores desencadeantes são o uso de álcool, estrogênio e tabaco, HIV e hepatite C (que devem ser tratados). Hidroxicloroquina em baixa dose, além da flebotomia, é o tratamento de escolha.

A porfiria variegata (VP) e a coproporfiria hereditária (HCP) podem se apresentar com lesões bolhosas e também com sintomas neuroviscerais. A porfiria eritropoiética congênita (CEP) e a porfiria hepatoeritropoiética (HEP) causam apenas lesões cutâneas. Infelizmente essas porfirias não respondem à flebotomia ou à hidroxixloroquina, sendo de tratamento mais difícil.

PORFIRIAS CUTÂNEAS AGUDAS NÃO BOLHOSAS – DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

Enquanto nas porfirias cutâneas crônicas o portador pode levar anos para perceber que tem uma doença e que ela afeta áreas expostas a luz, isso é óbvio para quem tem essas porfirias. A reação é praticamente imediata e pode ser muito dolorosa. Essas doenças geralmente surgem durante a infância, e alterações hepáticas, incluindo cálculos biliares, são comuns.

Note que escrevi exposição à luz, não ao Sol. Enquanto nas porfirias bolhosas crônicas as porfirinas causam danos à pele quando expostas a luz ultravioleta, nas porfirias cutâneas agudas a lesão ocorre com luz na faixa dos 410 nm, ou seja, na faixa do azul. Isso significa que até mesmo em casa, com luz passando pelas janelas, ou alguns tipos de luz artificiais, podem desencadear crises. Não é à toa que há quem acredita que a lenda dos vampiros surgiu com portadores de porfiria.

Evitar a exposição a luz é fundamental desde a infância, e o protetor solar não ajuda. O beta caroteno pode ajudar alguns pacientes, mas o medicamento de escolha é o afamelanotide, um peptídeo sintético que estimula a produção de melanina, que por sua vez protege contra a exposição solar.

BIBLIOGRAFIA

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  • Porphyria Cutanea Tarda (PCT): A Photosensitive Disorder… (link)

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Artigo escrito em 17/04/23
Última atualização em 17/04/23