Colangite Biliar Primária

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

INTRODUÇÃO

Descrita inicialmente por Addison e Gull em 1851 e Hanot em 1876, a Colangite Biliar Primária (CBP) é uma doença que afeta principalmente mulheres entre 40-60 anos, e se não tratada, leva a cansaço crônico, coceira generalizada, icterícia e, em fases mais avançadas, até a cirrose e suas complicações. Na verdade, a evolução para cirrose era tão comum que, até há poucos anos, era chamada de Cirrose Biliar Primária, pois a grande maioria dos diagnósticos era feito nessa fase da doença. Felizmente, hoje os exames “de rotina” ou “check up” permitem o diagnóstico e o tratamento precoces da doença, mudando tanto o cenário que o nome foi mudado de cirrose biliar primária para colangite biliar primária.

Chegamos a um ponto em que dar diagnóstico de cirrose biliar quando a maioria dos pacientes não tinha cirrose virou uma confusão cada vez mais frequente e a mudança foi necessária, e “colangite biliar primária” acabou sendo o nome escolhido. Claro, toda colangite (inflamação nos canais da bile) é, obviamente, biliar. O nome deveria ter sido mudado para colangite primária, mas a sigla CBP (ou PBC em inglês) já estava tão disseminada em grupos de suporte (com domínios de internet personalizados e registros) que ficamos com um nome com pleonasmo. De qualquer modo, fica a lembrança de que esses grupos tem grande quantidade de informação para pacientes.

Video da American Liver Foundation sobre a CBP (se já não estiver configurado, clique na barra inferior para ativar as legendas e na engrenagem para mudar as legendas para português).

de causa ainda pouco esclarecida, muito provavelmente por lesão autoimune, caracterizada por colestase (acúmulo de bile) crônica do fígado e destruição dos ductos biliares interlobulares e septais, até o desenvolvimento de cirrose e suas complicações. A doença afeta tipicamente mulheres de meia-idade (média de 40 a 59 anos) em 90% dos casos (10 mulheres para cada homem) e costuma cursar com a presença do anticorpo anti-mitocôndria. Nas últimas décadas, no entanto, observou-se tendência a uma melhor evolução da doença, provavelmente pelo diagnóstico mais precoce e a disponibilidade de tratamentos.

EPIDEMIOLOGIA

É uma doença incomum, mas não rara, que acometes principalmente mulheres (são 10 mulheres para cada homem afetado) entre as quarta e sexta décadas de vida. A CBP tem incidência (novos casos) de cerca de 10 a 12 casos por ano por 1 milhão de pessoas e prevalência (número total de doentes) de 100 a 150 casos por milhão. Como a maioria das doenças crônicas do fígado, a CBP costuma ser assintomática e seu diagnóstico só é realizado tardiamente, já no estágio de cirrose, a não ser que seja suspeitada ou detectada precocemente por exames de rotina (especialmente fosfatase alcalina). Apesar de incomum, a CBP é responsável por cerca de 0,6 a 2,0% das mortes por cirrose no mundo.

FISIOPATOGENIA

Já foram feitas muitas tentativas de se encontrar a causa dessa doença. A hipótese de que exista pelo menos uma base genética é apoiada pelo risco aumentado entre irmãs, gêmeas e mãe e filha. Estudo recente mostrou que em gêmeos monozigóticos (idênticos geneticamente), há uma taxa de concordância de 0,63, que é a mais alta já observada entre as doenças consideradas autoimunes. No entanto, ainda não foi isolado gene ou conjunto de genes claramente responsáveis pela CBP.

Há estudos sugerindo também a presença de um fator ambiental, que não foi identificado. Esse fator poderia ser uma causa direta (como agentes tóxicos) ou como “gatilhos” da doença autoimune (vírus e bactérias – leia mais sobre autoimunidade e gatilhos aqui). Essa hipótese está apoiada na distribuição “em grupos” da doença e em relatos de CBP relacionados a infecções, que podem tê-las desencadeado. A razão da preferência por mulheres também não foi explicada, pois quando homens manifestam a CBP ela tem exatamente as mesmas características.

É evidente, no entanto, que a doença surge com (ou por) anormalidades no sistema imunológico, que passa a destruir os canalículos biliares, sugerindo que trata-se de uma doença autoimune. Ela é freqüentemente encontrada em associação com outras doenças autoimunes, como tireoidites. Além disso, a presença de anticorpo anti-mitocôndria é quase constante nos portadores (o que não significa que a doença seja causada por esse anticorpo). Vários agentes infecciosos, vírus e bactérias, já foram “acusados” de ser gatilhos desencadeadores do erro no sistema imunológico, mas nenhum de forma conclusiva.

Na CBP, ocorre a destruição dos canais biliares possivelmente pelas células de defesa do tipo linfócitos T (Th1 e Th2), por mecanismo não esclarecido (mas envolvendo apoptose) e levando a redução do fluxo de bile e ao seu acúmulo (colestase). A bile acumulada causa ainda mais dano aos canais biliares e aos hepatócitos, que são lentamente destruídos com a formação de fibrose e, a longo prazo, a cirrose se estabelece. Sugere-se ainda que uma mutação genética aumentaria a expressão de endotelinas em resposta a agentes externos (como vírus), que levariam a ativação das células de Kupffer e esteladas, que por sua vez contrairiam vasos peribiliares, levando a dano das vias biliares, apoptose da mesma e exposição de antígenos mitocondriais que levam à produção do anticorpo antimitocôndria (que, portanto, não seria autoanticorpo responsável pela doença, mas um criado a partir dela e que levaria a dano adicional).

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da CBP é geralmente feito em quatro situações:

após exames de rotina, onde observou-se elevação de fosfatase alcalina e/ou colesterol total, sendo então a pessoa submetida a investigação da causa dessas alterações;

pessoas portadoras de outras doenças imunológicas que estão associadas a um risco maior de CBP (doenças da tireóide, escleroderma, artrite reumatóide) e são investigadas;

pacientes com osteoporose secundária à colestase crônica, principalmente se associada a menopausa sem reposição hormonal;

pacientes já com cirrose, sendo que nessa fase o diagnóstico da CBP nem sempre é possível.

O sintoma mais freqüente da CBP é fadiga, mas a causa disso é desconhecida e a sua intensidade não tem relação com a gravidade da doença. O segundo sintoma em freqüência é o prurido (coceira), o que pode levar a pessoa a procurar inicialmente um dermatologista. A icterícia (amarelão) pode não aparecer, mas quando está presente surge dentro de dois anos do aparecimento do prurido e indica doença avançada. Outro sintoma característico, que independe da gravidade da CBP e pode surgir ou desaparecer é o xantoma, depósitos de gordura sob a pele, devido ao aumento do colesterol total no sangue (que não trata-se do colesterol “normal”, mas de uma lipoproteína anômala produzida em pacientes com colestase e que não está associada a aumento do risco cardiovascular).

A fosfatase alcalina está aumentada em quase todos os casos. Como é produzida não só nas vias biliares, o seu aumento isolado (sem aumento concomitante da gama glutamil transferase) pode ser devido a lesões em outros órgãos (como os ossos). A eletroforese da fosfatase alcalina permite detectar qual das isoenzimas está aumentada e direcionar a investigação se não houver sinais de doença hepática. Tipicamente, as transaminases (AST e ALT) podem estar normais ou pouco elevadas.

A única lesão diagnóstica da cirrose biliar primária no estudo histológico da biópsia hepática é a destruição dos ductos biliares septais ou interlobulares com a formação de granulomas, mas esse achado dificilmente é encontrado em biópsias por agulha, pelo tamanho limitado da amostra. As alterações normalmente encontradas são divididas em 4 estágios:

Apenas o estágio I seria mais característico da CBP, pois os demais podem ser observados em outras doenças hepáticas crônicas. Com exames laboratoriais tão específicos, é até discutível o papel da biópsia no diagnóstico da CBP. Mesmo em relação ao estágio da doença, o valor da biópsia hepática é limitado pois a doença apresenta estágios histológicos diferentes no mesmo fígado.

HISTÓRIA NATURAL

Até hoje a história natural da CBP não está bem estabelecida, mas está clara a tendência a evolução com cirrose e suas complicações, (incluindo ascite, varizes esofágicas e encefalopatia hepática). Um estudo mostrou que a sobrevida média de pacientes assintomáticos era de 16 anos após o diagnóstico e de 8 anos para os sintomáticos, mas isso antes de existir o tratamento com ácido ursodeoxicólico.

Não há nenhum método confiável para estimar o tempo de vida de um portador de CBP (o mais estudado, com resultados questionáveis, é o Mayo Risk Score). Observou-se que portadores de uma cirrose micronodular (com nódulos pequenos) evoluem mais rapidamente do que os com cirrose macronodular. Dentre todas as características possíveis para essa estimativa, o valor de bilirrubina total é o mais importante. A bilirrubina pode permanecer normal por vários anos e depois permanecer pouco aumentada por mais alguns. Quando começa a surgir falência do fígado, o nível de bilirrubina sobe muito, especialmente nos últimos dois anos de vida, tornando essa mudança (bilirrubina total acima de 4-6 mg/dL) um bom método para encaminhar o paciente ao centro de transplante hepático.

TRATAMENTO

Sintomas

A causa do prurido ainda é incerta, pois não está diretamente relacionada ao nível sangüíneo de bilirrubina. Mesmo assim, o uso de um quelante de sais biliares (substância que se liga aos sais biliares e os impede de ser reabsorvidos pelo sangue), a colestiramina (questran®), em uma dose de até 12 gramas por dia, é a primeira escolha no tratamento. Quando não há resposta, é possível o uso de rifampicina, iniciando-se com 150 mg/dia. Outros tratamentos, menos utilizados pelo perfil de complicações ou baixa eficácia incluem a naltrexona e a sertralina.

Xantomas múltiplos podem levar a dor por infiltração dos nervos, podendo ser tratada com plasmaférese (“filtração” do sangue). Os olhos secos melhoram com colírios que simulam a lágrima. Fenômenos de Raynaud podem ser tratados com bloqueadores de canais de cálcio.

Prevenção

Osteoporose e osteopenia podem ser em parte prevenidos pela suplementação de vitamina D e cálcio, além de banhos de sol mínimos. O uso de hormônios em mulheres menopausadas pode ajudar, mas a dose deve ser mínima (e preferencialmente em adesivos), pois o estrógeno pode piorar a colestase e a lesão hepática.

O risco de sangramento por varizes de esôfago pode ser reduzido com o rastreamento prévio de varizes e a profilaxia com drogas (propranolol, nadolol) ou ligadura elástica de varizes, ou ambos. Atualmente, há preferência para a profilaxia primária (antes do primeiro episódio de sangramento) apenas com medicamento, e a secundária com a associação com a ligadura elástica.

Como a hipercolesterolemia é causada por lipoproteína anômala (lipoproteína X) que não está associada a risco cardiovascular, não está claramente indicado o tratamento com drogas hipolipemiantes.

Tratamento medicamentoso

O ácido ursodeoxicólico – UDCA (ursacol ®) é um variante de sais biliares que tem a característica de ser mais hidrofílico (mais solúvel em água) que a maioria dos sais biliares normalmente presentes na bile. Quando administrado em doses terapêuticas (13 a 15 mg/kg/dia), passa a constituir cerca de 40% do pool de ácidos biliares na bile, que torna-se menos detergente e tóxica. Além disso, parece ter efeito mudando aspectos de imunidade nos hepatócitos e canais biliares, estimulando a secreção hepatobiliar (reduzindo a colestase) e tem uma ação anti-apoptótica de mecanismo ainda não adequadamente esclarecido. Há melhora significativa, tanto laboratorial quanto à biópsia hepática, na maioria dos pacientes, que provavelmente terão progressão mais lenta da doença. Os estudos realizados sobre o benefício do UDCA a longo prazo na CBP, no entanto, são conflitantes em relação à redução na progressão da doença, óbito ou necessidade de transplante. Acredita-se que o tratamento seja especialmente eficaz na fase pré-cirrótica, quando os benefícios em termos de progressão da doença são mais acentuados.

O metotrexate, numa dose de 15 mg por semana, mostrou melhora laboratorial e histológica, mas não tem nenhuma evidência de melhorar o curso da doença. A colchicina também foi testada, mostrando melhora em sintomas e exames laboratoriais, mas sem afetar a histologia ou melhorar a evolução da doença. Apesar de ser uma doença muito provavelmente autoimune, a imunossupressão com o uso de corticosteróides e/ou de azatioprina aparentemente não está associada a melhora no prognóstico e tende a apresentar complicações, como piora na osteoporose.

Transplante hepático

O transplante hepático é a melhor opção para portadores de CBP em estágio avançado. A probabilidade de sobreviver ao 1o. ano é de 90 a 95% em grandes centros e de 70 a 80% em 5 anos. Há uma taxa de recidiva de cerca de 10% da CBP no fígado transplantado, mas nesses a doença costuma seguir um curso mais benigno.As indicações mais aceitas para transplante são:

bilirrubina total acima de 4 mg/dL

    falência da função hepática

    prurido ou fadiga graves

    ascite refratária ao tratamento

    encefalopatia hepática

    sangramento por varizes não controlado por medicação e endoscopia

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Artigo criado em: 17/08/04

Última revisão: 22/04/11